醫(yī)藥中間體泊洛沙姆188*

泊洛沙姆188
化學名稱:α-氫-ω-羥基聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)a嵌段共聚物
化學式：H(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aOH 
    本品為α-氫-ω-羥基聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)a嵌段共聚物。由環(huán)氧丙烷和丙二醇反應，形成聚氧丙烯二醇，然后加入環(huán)氧乙烷形成嵌段共聚物。在共聚物中氧乙烯單元（a）為75～85，氧丙烯單元（b）為25～30，氧乙烯（EO）含量79.9%～83.7%，平均分子量為7680～9510。
性狀： 本品為白色至微黃色半透明粉末；未有異臭。本品在水、乙醇中易溶，在無水乙醇或乙酸乙酯中溶解，在乙mi或石油醚中幾乎不溶。
    泊洛沙姆（Poloxamer）是聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物的非名。該類共聚物zui早是由美國Wyandotte公司生產。德國BASF公司生產的產品商品名為普流羅尼（Pluronic）。中國藥典（2000年版）二部已收載，美國藥典于1985年收載。根據聚合物中環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一系列不同分子量和含聚氧丙烯、聚氧乙烯含量的品種。泊洛沙姆188，即普流羅尼F68因其具有較佳的乳化能力和安全性，受到廣泛關注。
一、化學結構 
      HO-(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)c-H 其中a=80，b=27，c=80，平均分子量為7680～9510。
二、物理化學性質 
1 溶解性    
    在共聚物中，隨著聚氧乙烯部分的增加，水溶性逐漸增大。泊洛沙姆188易溶于水、甲苯、95%乙醇，不溶于丙二醇。 
2 曇點 
    泊洛沙姆水溶液加熱時，由于大分子的水合結構被破壞以及形成疏水鏈構象，發(fā)生起濁或起曇現(xiàn)象。氧乙烯部分分子量在70%以上的泊洛沙姆，即使?jié)舛雀哌_10%，在常壓下加熱至100℃。例如1%的泊洛沙姆的曇點為>100℃。
3 表面活性    
    泊洛沙姆為非離子型高分子表面活性劑，其表面活性亦于結構有關。氧乙烯鏈段比例越大，HLB值越高；在氧乙烯鏈段比例相同的情況下，則共聚物分子量越小，HLB值越高。泊洛沙姆188的HLB值為16，有較強的表面活性。
4 凝膠作用 
    泊洛沙姆188在濃度在20%～30%時形成凝膠。這種凝膠可以通過加熱其溶液然后冷卻至室溫，或者在5～10℃冷藏其水溶液然后轉移至室溫環(huán)境下自然形成。循環(huán)加熱或冷卻可使凝膠發(fā)生可逆的變化，但不影響凝膠的性質。這種凝膠化作用是泊洛沙姆分子間形成氫鍵的結果。
三、毒性    
    泊洛沙姆具有很高的安全性，其毒性低、無刺激過敏性、無抗原性、生物相容性好、化學性質穩(wěn)定、不易引起溶血。泊洛沙姆188的大鼠口服LD50為9.4g/kg，大鼠靜脈注射LD50為7.5g/kg，小鼠口服LD50為5g/kg，小鼠靜脈注射LD50為7.7g/kg。泊洛沙姆188在體內不被代謝，以原形由腎臟排出。在人類，靜脈滴注泊洛沙姆188一小時后血藥濃度達到zui高，然后保持在平穩(wěn)狀態(tài)。
四、在醫(yī)藥領域中的常見應用 
1作為乳化劑
    泊洛沙姆是目前使用在靜脈乳劑中唯1合成的乳化劑，其中泊洛沙姆188具有*乳化性能和安全性，是一種O/W型乳化劑，常用濃度為0.3%。泊洛沙姆188常與磷脂合用，形成穩(wěn)定的乳化膜，以穩(wěn)定乳劑和脂質納米粒等給藥系統(tǒng)的兩相界面。以泊洛沙姆188為乳化劑的乳劑，經熱壓滅菌，乳劑物理穩(wěn)定性將受到一定程度的影響。  
    但泊洛沙姆188不一定使含藥乳劑的制劑學性質提高。如王浩等人對以泊洛沙姆188為助乳化劑制備雙氯芬酸鈉亞微乳的研究中表明：相對于添加了泊洛沙姆188的雙氯芬酸鈉脂肪亞微乳處方，未添加改乳化劑的處方具有更好的制劑學性質。
2 作為增溶劑
      作為非離子型表面活性劑，泊洛沙姆188可以通過形成膠束增加難溶性藥物的溶解度，其臨界膠束濃度（CMC）經徐珊珊等人測定為1.6%～1.7%,即1.74×10-3～1.85×10-3mol/l，文獻中試驗所測定值為1.25×10-3mol/l。[8]在DIXIPAN注射液中加入泊洛沙姆188，可以顯著降低由于di西泮注射液接觸血液后結晶產生沉淀而引起的血栓性靜脈炎。但是其對薄荷腦的增溶效果不如聚氧乙烯氫化蓖麻油和吐溫-80。
    泊洛沙姆188在植物化學中也有一定的應用。根據陶月紅等人的研究表明：泊洛沙姆188對脂溶性化物質阿魏酸、香草醛的增溶效果良好，在安全濃度范圍內不但可以使阿魏酸、香草醛*溶于水中，雨水形成穩(wěn)定的體系，在實驗過程中不沉淀、不析出，滿足準確定量考察化感物質的活性的需要；而且因其具有較高的安全性，在較廣的濃度范圍內不會對受體植物產生影響，因此可以避免試驗中因添加助溶劑而產生假陽性結果現(xiàn)象的產生。
3增加藥物溶出度 
    固體型號的產品可以作為固體分散體的載體。在固體分散體中，泊洛沙姆188提高了藥物的潤濕性，提高了內在溶解度，從而改變藥物內在溶出速率。如以溶劑-熔融法制備泊洛沙姆188為載體的環(huán)孢（CsA
）固體分散體，藥物溶解度和溶出度隨著F68的比例增加而增大，固體分散體和物理混合物60分鐘的累
積溶出百分率分別為99.32%和75.41%，且二者無相互作用。但單獨使用泊洛沙姆188對于吲哚美辛膠囊劑的溶出速率不如單獨使用PEG-10000，當二者與PVP-k30以1：1：1的比例混合后，溶出速度優(yōu)于任一載體單獨使用。 
    采用熔融或溶劑法制備固體分散劑，可大大提高難溶性藥物口服制劑的溶出速率和生物利用度，是比較理想的*固體分散劑得載體。例如以泊洛沙姆188為載體制備多烯紫杉醇固體分散體，可以顯著提高多烯紫杉醇的溶出度，且隨著載體量的增大其溶出加快。同時試驗表明在給大鼠口服給藥后，多烯紫杉醇的生物利用有了很大程度的提高，但機制并不明確。泊洛沙姆188為載體制備的番茄紅素、姜黃素、尼群地平、奧沙普秦也可見相似的現(xiàn)象
4 作為基質      
    高分子量的親水性泊洛沙姆水溶性栓劑、親水性軟膏、凝膠、滴丸劑等的基質材料。在口服制劑中，
主要利用水溶性泊洛沙姆作為增溶劑及乳化劑。其增加藥物的溶出速度和體內吸收的作用可能是泊洛沙姆潤濕、增溶以及減緩胃腸蠕動、延長吸收時間的綜合作用結果。 
5     在液體藥劑中作為增稠劑、分散劑、助懸劑，還可以用作為蛋白質分離的沉淀劑以及消泡劑等。 
6 作為吸收促進劑     
    一方面由于泊洛沙姆188使腸道蠕動變慢，藥物在胃腸道滯留的時間增長，吸收增加，從而能提高口服制劑的生物利用度。另一方面，其與皮膚相容性佳，增加皮膚通透眭，可以促進外用藥制劑的吸收。
濃度為5％的泊洛沙姆188可有效改善淋巴卡維地洛固體脂質納米粒的吸收，從而提高其口服生物利用度。
6 在醫(yī)學方面用途 
    泊洛沙姆188可以抑制血栓的形成、影響血液流變學的活動，細胞膜密封，吞噬細胞的活化（刺激的吞噬功能和超負離子產生）和中性粒細胞脫顆粒、預防成年人骨骼肌壞死。泊洛沙姆188還可以治療腦損傷：研究表明泊洛沙姆188可以減少大鼠由于試驗性腦損傷所引起的炎癥及組織損傷，在其他試驗模型中也有證據表明其可以對抗組織損傷。其保護機制可能涉及表面活性劑對氧化的應激性和炎癥反應的影響。此外泊洛沙姆188還可以提高細胞存活率。研究證明靜脈注射單一劑量的泊洛沙姆188可以通過建立完整的循環(huán)從而有效的恢復受損的組織。洛沙姆188 可以穩(wěn)定由于多種原因引起的細胞膜缺陷。另外SANDRA B. CADICHON等人對大鼠的研究表明單劑量的泊洛沙姆188可以對抗出血后早期神經元損傷，但對*出血所導致的神經元損傷沒有效果。但是每天給予泊洛沙姆188可能可以產生*、有效的神經元保護作用。
其機制可能與泊洛沙姆188 可抑制NF-κB mRNA 的表達有關。 
德國巴斯夫進口貨,原包裝102KG/紙板桶

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